عنوان الحلقة البحثية : استخدام الميتفورمين ونقص فيتامين B12: علاقة ارتباط وثيق

استخدام الميتفورمين ونقص فيتامين B12: علاقة ارتباط وثيق

الملخص

على الرغم من تطوير العديد من الخطوط العلاجية الدوائية للداء السكري (DM)، يظل الميتفورمين الدواء المفضل والأكثر وصفًا لخفض سكر الدم عن طريق الفم لمرضى داء السكري من النمط الثاني. ومع ذلك، فقد تم الإبلاغ بشكل متكرر عن حدوث نقص فيتامين B12 لدى مرضى السكري الذين يتناولون الميتفورمين. قد يُعزى هذا النقص إلى سوء الامتصاص بسبب تناول الميتفورمين. وبالتالي، هناك احتمال متزايد للإصابة بالاعتلال العصبي السكري، وهو أحد المضاعفات الرئيسية والخطيرة لدى مرضى السكري. لذلك، سيتم استعراض العلاقة بين تناول الميتفورمين ونقص فيتامين B12.

الكلمات المفتاحية: الداء السكري؛ الميتفورمين؛ نقص فيتامين B12.

1. المقدمة:

داء السكري (DM) هو اضطراب استقلابي معقد ومزمن وغير مفهوم تمامًا يتميز بشكل أساسي بارتفاع مستويات الغلوكوز في الدم. على الرغم من التطور الطبي والرعاية الصحية، لا يزال انتشار داء السكري متزايداً في جميع أنحاء العالم [1]. من المعروف أن السبب الرئيسي للوفاة هو داء السكري غير المضبوط. على وجه التحديد، قد يصاب الأشخاص المصابون بداء السكري بمضاعفات ضارة أخرى مثل المضاعفات الوعائية، والتي تشمل الجهاز الوعائي الكبير والجهاز الوعائي الصغير، اعتلال الشبكية السكري، والاعتلال العصبي [2].

الميتفورمين هو أحد أدوية خفض سكر الدم التي يتم وصفها بشكل متكرر لمرضى داء السكري من النمط الثاني (T2DM). تمت الموافقة عليه كدواء خط أول لعلاج الداء السكري من النمط الثاني [3]. لقد ثبت أن الميتفورمين له تأثير مفيد على الوظائف القلبية الوعائية لدى مرضى داء السكري من النمط الثاني [4].

تم الإبلاغ بشكل متكرر عن أن نقص فيتامين B12 مرتبط بمرضى السكري الذين يتم علاجهم بالميتفورمين؛ حيث يتسبب الأخير في سوء امتصاص فيتامين B12. هذا النقص، بدوره، قد يسرع من حدوث المضاعفات الخطيرة للداء السكري [5].

في هذه الدراسة المرجعية، سنركز على الآليات التي يعيق بها الميتفورمين امتصاص فيتامين ب12، بالإضافة إلى النتائج السريرية لنقص فيتامين ب12 الناجم عن تناول الميتفورمين

2.تعريف بالداء السكري:

داء السكري (DM) هو اضطراب أيضي معقد ومزمن وغير مفهوم تمامًا يتميز بشكل أساسي بارتفاع غير طبيعي في مستويات الغلوكوز في الدم بسبب النقص المطلق أو النسبي في إفراز الأنسولين، أو مقاومة الأنسولين، أو كليهما. يمكن تقسيم داء السكري إلى الداء السكري المناعي الذاتي المبكر (النمط الأول أو T1DM) وداء السكري غير المناعي الذاتي المتأخر (النمط الثاني أو T2DM) [6].

2.1. داء السكري من النمط الأول

يُشار إليه أحيانًا باسم داء السكري المعتمد على الأنسولين. يتطلب علاجًا يوميًا بالأنسولين حيث يتميز بغياب كامل لإفراز الأنسولين. أسبابه وطرق الوقاية منه غير معروفة، ولكنه مصنف كاضطراب مناعي ذاتي. الأعراض هي كثرة التبول، والعطش، والجوع، وفقدان الوزن، واضطرابات بصرية، وإرهاق. يُرى هذا النمط من داء السكري في الغالب عند الأطفال والمراهقين [7].

2.2. داء السكري من النمط الثاني

يُعرف أيضًا باسم داء السكري غير المعتمد على الأنسولين بسبب الغياب النسبي لإفراز الأنسولين و/أو مقاومة الأنسولين. معظم المرضى (حوالي 95%) من T2DM لديهم مؤشر كتلة جسم مرتفع ونشاط بدني منخفض. قد تكون الأعراض مماثلة لأعراض T1D ولكنها أقل وضوحًا. لذلك، قد يتأخر التشخيص بسبب الأعراض غير الواضحة. يُرى هذا النمط من داء السكري في الغالب عند البالغين [8].

2.3. مضاعفات داء السكري

يرتبط الداء السكري بمضاعفات طويلة الأمد تؤذي لأذية الأوعية الدموية الكبيرة والصغيرة، والمعروفة بالمضاعفات الوعائية الكبيرة والوعائية الصغيرة، على التوالي. تعد أذية الجهاز الوعائي الكبير، مثل الشرايين التاجية والدماغية، السبب الرئيسي للوفاة لدى الأشخاص المصابين بداء السكري من النمط الثاني. كما أن أذية النظام الوعائي الصغير، في الكلى والعينين والأعصاب، أكثر شيوعًا وتؤثر بشكل كبير على نسب الوفيات [9].

المضاعفات الوعائية الكبيرة: يُعد الداء السكري عامل خطر مهم لتطور أمراض القلب والأوعية الدموية (CVD)، وهو السبب الرئيسي للوفاة لمعظم مرضى السكري. يتسبب التضييق التصلبي العصيدي للشرايين والأوردة في العديد من الاضطرابات الوظيفية للأوعية الكبيرة مثل الأوعية الدموية القلبية، الأوعية الدموية الدماغية، أو الشرايين المحيطية (PADs). تظهر أمراض الأوعية الدموية الدماغية، مثل السكتة الدماغية والإقفار، في 20%-40% من مرضى السكري بسبب التضييق التصلبي العصيدي للأوعية داخل الجمجمة والشرايين السباتية. يموت حوالي 80% من مرضى السكري فوق سن 65 عامًا بسبب أمراض القلب، وحوالي 16% يموتون بسبب السكتة الدماغية [10].

الداء الشرياني المحيطي PAD هو مرض انسدادي تصلبي عصيدي يصيب الأطراف السفلية ويحمل خطورة محتملة لحدوث عمليات بتر الأطراف المصابة. على وجه التحديد، يعاني مرضى السكري عادةً من نقص تروية بالأطراف، والذي يؤدي بدوره إلى الآلام أثناء الراحة والإعاقة طويلة الأمد [11].

المضاعفات الوعائية الصغيرة: قد يصاب مرضى السكري بمضاعفات في الأوعية الصغيرة مثل الاعتلال الوعائي الدقيق، الاعتلال الكلوي، الاعتلال العصبي، واعتلال الشبكية من خلال أذية الأوعية الصغيرة [12]. يُعد الاعتلال الكلوي السكري أو DKD أحد المضاعفات الأكثر شيوعًا بين مرضى السكري، والذي يتميز بالتدهور غير الطبيعي لوظائف الكلى. كما قد يصاب المرضى بالاعتلال العصبي السكري بسبب الأذية المزمنة

المضاعفات الوعائية الصغيرة: قد يصاب مرضى السكري بمضاعفات في الأوعية الصغيرة مثل الاعتلال الوعائي الدقيق، الاعتلال الكلوي، الاعتلال العصبي، واعتلال الشبكية من خلال أذية الأوعية الصغيرة [12]. يُعد الاعتلال الكلوي السكري أو DKD أحد المضاعفات الأكثر شيوعًا بين مرضى السكري، والذي يتميز بالتدهور غير الطبيعي لوظائف الكلى. كما قد يصاب المرضى بالاعتلال العصبي السكري بسبب الأذية المزمنة للأعصاب [13]. إضافة لذلك، قد يحدث اعتلال الشبكية السكري الذي يترافق مع زيادة النفاذية الوعائية، زيادة سمك الشبكية، وتكوّن أوعية دموية جديدة؛ ما يؤدي في النهاية إلى ضعف البصر أو العمى [14].

. الفيزيولوجيا المرضية لمضاعفات داء السكري

يُعرف داء السكري بشكل أساسي بارتفاع السكر في الدم مما يتسبب في زيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، مما يؤدي إلى حالة إجهاد تأكسدي عام [15]. على وجه التحديد، يزداد نقل مانحات الإلكترون إلى سلسلة نقل الإلكترون (ETC) بسبب ارتفاع معدل أكسدة الغلوكوز في حلقة حمض الستريك (حلقة كريبس). لذلك، يتم إعاقة ETC، مما يتسبب في إنتاج فوق الأكسيد بدلاً من الماء. في النهاية، يمكن لهذه المنتجات أن تحفز أذية الخلايا البطانية للأنظمة الوعائية الصغيرة والكبيرة [16].

3.آلية عمل الميتفورمين

الميتفورمين هو أحد أكثر أدوية خافضات السكر الفموية وصفاً لعلاج داء السكري من النمط الثاني، خاصةً عند الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة. آلية عمله مستقلة عن إفراز الأنسولين حيث يعمل عن طريق تثبيط اصطناع الغلوكوز الداخلي الكبدي بشكل أساسي، وكمحسس للأنسولين بشكل ثانوي. إضافة لذلك، ثبت أن الميتفورمين قادر على تقليل احتمالية حدوث مضاعفات وعائية صغيرة وكبيرة من خلال تأثيراته المضادة للأكسدة [17]. كما أن له تأثيرًا وقائيًا ضد الاعتلال الكلوي السكري عن طريق تقليل الإجهاد التأكسدي وتحسين وظائف الكلى [18]. يُعتبر الميتفورمين آمنًا بشكل عام، ولكنه قد يتسبب في اضطراب استقلابي يُسمى الحماض اللبني إضافة لبعض الاضطرابات الهضمية. والأهم من ذلك، تم الإبلاغ عن سوء امتصاص فيتامين B12 كأثر جانبي للميتفورمين لدى مرضى الداء السكري من النمط الثاني [19].

4.الميتفورمين ونقص فيتامين B12

لقد ذكر حدوث سوء امتصاص فيتامين B12 المرتبط باستخدام الميتفورمين بشكل متكرر لدى مرضى داء السكري من النمط الثاني [20-24]. وقد لوحظ سوء الامتصاص أيضًا لدى مريضات متلازمة تكيس المبايض (PCOS) اللواتي يستخدمن الميتفورمين [25-26].

4.1. فيتامين B12

فيتامين B12، أو الكوبالامين، هو فيتامين منحل في الماء ويُعد عاملًا مساعدًا ذا أهمية كبيرة في عملية الاستقلاب. على وجه التحديد، هو ضروري لأنشطة الإنزيمات داخل الخلوية المسؤولة عن اصطناع الحمض النووي، بالإضافة إلى استقلاب الحموض الأمينية والحموض الدهنية. إضافة لذلك، هو مركب أساسي لإنتاج خلايا الدم الحمراء وللحفاظ على وظيفة سليمة للجهاز العصبي المركزي [27].

4.2. امتصاص فيتامين B12

إن امتصاص فيتامين B12 هو عملية معقدة تشمل العديد من البروتينات والمستقبلات. يوجد فيتامين B12 الغذائي عادةً في شكل مرتبط بالبروتين. بعد ذلك، يتم فصل فيتامين B12 في المعدة بفعل حمض المعدة والبيبسين. بعد ذلك، ينضم الفيتامين الحر إلى بروتين رابط R-binder، وهو بروتين سكري يحمي فيتامين B12 من بيئة المعدة الحمضية. يتم إطلاق فيتامين B12 في الاثني عشر، بعد تكسير بروتين R-binder، بفعل إنزيمات البنكرياس. في النهاية، يرتبط بروتين يسمى العامل الداخلي (IF) بفيتامين B12 مُشكلًا مُعقداً. يمر هذا المُعقد عبر الالتقام الخلوي بواسطة المستقبلات في اللفائفي النهائي. يرتبط المُعقد بمستقبلات الكوبيلين ضمن اللفائفي، بوساطة أيونات الكالسيوم، مُشكلًا معقد IF-فيتامين B12 -مستقبلات الكوبيلين. أخيرًا، يصل المُعقد الثاني إلى الجسيم الحال، ويتم تكسير العامل الداخلي (IF)، ويمر فيتامين B12 عبر الغشاء إلى السيتوبلازم [28].

4.3. سوء امتصاص فيتامين B12 بسبب استخدام الميتفورمين

على الرغم من أن الآلية التي يحفز بها الميتفورمين سوء امتصاص فيتامين B12 غير مفهومة تمامًا، يُعتقد أن الميتفورمين يعمل كمضاد لأيونات الكالسيوم، ويمنع مُركب IF-فيتامين B12 المعتمد على الكالسيوم من الارتباط بمستقبلات الكوبيلين اللفائفية، وبالتالي يقلل من دخول فيتامين B12 إلى الخلايا [29].

5.الدراسات السريرية

كما ذُكر أعلاه، من خلال العديد من الدراسات التجريبية والملاحظة، هناك ارتباط وثيق بين تناول الميتفورمين على المدى الطويل ونقص فيتامين B12. يسبب هذا النقص مجموعة متنوعة من الأعراض التي قد تؤثر على نوعية حياة مرضى السكري. فيما يلي أبرز المضاعفات الناتجة عن هذا النقص:

5.1. الاعتلال العصبي

هو أحد المضاعفات الشائعة جدًا لدى مرضى داء السكري من النمط الثاني، والتي تُعزى مباشرةً إلى نقص فيتامين B12. إضافة لذلك، قد يُسرع استخدام الميتفورمين من حدوث هذه الحالة مما يؤدي إلى ظهور أعراض الاعتلال العصبي المحيطي المعروفة مثل: التنميل، الإحساس بالحرقة أو الضعف [30-31]. بالإضافة إلى ذلك، لا يقتصر الاعتلال العصبي على الأعصاب الطرفية، بل يمكن أن يشمل أيضًا الاعتلال العصبي القلبي اللاإرادي، والذي يرتبط باضطرابات قلبية، عدم انتظام ضربات القلب، أو الموت المفاجئ [32].

5.2. الاضطرابات العصبية والنفسية

قد يؤثر نقص مستويات فيتامين B12 (بسبب استخدام الميتفورمين) على الوظيفة الإدراكية عند بعض المرضى أو حدوث بعض أعراض الاكتئاب عند البعض الآخر [33-34].

5.3. فقر الدم

قد يؤدي انخفاض مستويات فيتامين B12، بسبب تناول الميتفورمين، إلى فقر الدم ضخم الأرومات. من المعروف أن نقص فيتامين B12 ضروري لنضج خلايا الدم الحمراء. يُعزى ذلك إلى خلل في عملية اصطناع الحمض النووي [35]. سريريًا، ربطت العديد من الدراسات فقر الدم الضخم الأرومات باستخدام الميتفورمين على المدى الطويل لدى مرضى داء السكري من النمط الثاني [36-37].

5.4. علاج نقص فيتامين B12 الناجم عن الميتفورمين

للوقاية من المضاعفات المذكورة أعلاه، يُعد استخدام فيتامين B12 ضروريًا. يجب اعتباره جزءًا من إرشادات العلاج لمرضى الداء السكري من النمط الثاني الذين يتناولون الميتفورمين [38]. سريريًا، أظهرت الدراسات أن تناول 1 mg من ميثيل كوبالامين عن طريق الفم لمدة اثني عشر شهرًا، لدى مرضى الاعتلال العصبي السكري الذين عولجوا بالميتفورمين، حسّن جميع الأعراض العصبية ومستويات فيتامين B12 [39].

6.الخاتمة

يمكن تلخيص هذه الدراسة المرجعية في النقاط التالية:

1- يُعزى سوء امتصاص (نقص) فيتامين B12 الناجم عن الميتفورمين إلى انخفاض امتصاص مُركب العامل الداخلي (IF) عبر مستقبلات الكوبيلين في الأمعاء (عن طريق مقاومة أيونات الكالسيوم).

2- يرتبط هذا النقص بالعديد من المضاعفات بما في ذلك: الاعتلال العصبي، الأعراض العصبية والنفسية، واضطرابات الدم.

3- يُنصح مرضى داء السكري من النمط الثاني الذين يتناولون الميتفورمين بإجراء فحص مخبري لمستويات فيتامين ب12، وفي حالة النقص، يُنصح بشدة بتناول مكملات فيتامين B12 بجرعة يومية لا تقل عن 1 mg.